Причины развития и симптомы болезни Вердинга-Гофмана

Болезнь Верднига-Гофмана – это наследственное заболевание, которое протекает с поражением или полной потерей двигательных нейронов передних рогов спинного мозга. Второе название этой патологии спинальная мышечная атрофия. При этом чаще всего страдают мышцы ног, головы и шеи, что приводит к неспособности держать голову, ползать, ходить, самостоятельно глотать, дышать, моргать. При этом чувствительность поражённых частей тела не страдает, также заболевание не затрагивает психическое и моторное развитие.

Общая информация

• СМА — одна из наиболее частых причин детской смертности, вызванной наследственными заболеваниями.
• Спинальные мышечные атрофии детского возраста наследуются по аутосомно-рецессивному типу.
• Ген спинальной мышечной атрофии картирован на 5-й хромосоме, q11.2 — 13.3[3].
• Ген СМА был идентифицирован в 1995 г., его обозначение SMN (survival motor neuron).
• В среднем один из 6000 — 10000 детей рождается со СМА, в разных странах частота сильно различается[4].
• 50 % детей с СМА не доживают до двух лет (это дети преимущественно с 1-й формой заболевания).
• SMA может проявиться в любом возрасте, «мягкие» формы проявляются в среднем и пожилом возрасте.
• В среднем каждый 50-й человек имеет рецессивный ген, способный вызывать СМА[4].
• В соответствии с менделевским расщеплением ребёнок двух носителей поражается СМА с вероятностью 25 %. В этом случае оба родителя несут одиночный дефектный ген, но защищены присутствием второго, нормального гена, который является вообще достаточным для нормальной функции организма. Две дефектных копии гена приводят к генному нарушению, так как не обеспечивается синтез необходимого белка.
• В ходе медико-генетического обследования нескольких российских и среднеазиатских популяций (1,8 млн человек) выявлено 33 больных спинальной мышечной атрофией (СМА): 29 с детской проксимальной СМА (СМА I—III) и 4 c редкими формами. Выявлено «перекрывание» проявлений разных типов СМА I—III (I—II и II—III) у части больных, внутрисемейные различия типов в 3 из 6 семейных случаев, клинико-генетический полиморфизм редких форм СМА. (Г. Е. Руденская, Р. А. Мамедова).

Как лечат спинальные амиотрофии?

К сожалению, при ранних формах развития заболевания неизбежна гибель ребенка. Нет средств, которые могли бы остановить прогрессирующий паралич жизненно важных центров. Но, в случае позднего развития симптомов, важным становится периодический прием ноотропных препаратов, витаминов, средств для улучшения проводимости нервно-мышечного импульса. Показаны сеансы физиотерапевтических процедур, курсы массажа, ЛФК, а в том случае, если возникла грубая деформация грудной клетки, или сформировались контрактуры, то показана оперативная ортопедическая коррекция.

История и патогенез

Спинальная мышечная атрофия у детей впервые была описана Г. Верднигом в 1891 году. Г. Вердниг представил описание патоморфологических изменений различных групп мышц, периферических нервов и спинного мозга, отметив симметричную атрофию клеток передних рогов спинного мозга и передних корешков. В 1892 г. J. Hoffmann обосновал нозологическую самостоятельность заболевания. В дальнейшем Г. Вердниг и Дж. Хоффман (1893) доказали, что заболевание сопровождается дегенерацией клеток передних рогов спинного мозга. В 1956 г. Е. Kugelberg и L. Welander выделили новую нозологическую форму спинальной мышечной атрофии, которая характеризуется более поздним началом и относительно доброкачественным течением по сравнению с описанной G. Werdnig и J. Hoffmann.

СМА вызвана мутацией в гене SMN1, который в норме производит белок SMN. Из-за мутации гена, у людей с СМА производится меньшее количество белка SMN, что приводит к потере моторных нейронов.

Диагностика

Проявления проксимальной спинальной амиотрофии часто напоминают течение других неврологических и врожденных заболеваний, а также травматических повреждений структур спинного и головного мозга. Особенно затруднена диагностика этого заболевания у новорожденных и детей раннего возраста.

Ключевыми моментами в диагностике спинальной амиотрофии являются следующие исследования:

1. Тщательный сбор анамнеза. Наличие случаев спинальной амиотрофии у родственников позволяет заподозрить это наследственное заболевание.
2. Электронейромиография – специальное исследование нервно-мышечного аппарата. При этом исключается первичное поражение мышц и выявляются признаки, указывающие на патологию двигательных нейронов спинного мозга.
3. Компьютерная и магнитно-резонансная томография. Эти методы позволяют иногда выявить атрофические изменения передних рогов спинного мозга. Однако, чаще они применяются для исключения другой патологии со стороны структур позвоночного столба и головного мозга.
4. Биопсия мышц и с последующим гистологическим исследованием биоптата. Выявляются специфические изменения мышц, заключающиеся в чередовании пучковых атрофических и неизмененных мышечных волокон. Помимо этого, могут выявляться и компенсаторно гипертрофированные участки мышц, а также замещение мышечной ткани соединительной.
5. Генетический анализ. Позволяет выявить точную причину заболевания: при исследовании ДНК выявляется мутация гена в пятой хромосоме.

Если в семье были случаи рождения детей со спинальной амиотрофией, при планировании последующей беременности супружеская пара направляется на консультацию к генетику. Также обязательной является дородовый анализ ДНК плода. Выявление синдрома Верднига-Гоффмана на стадии пренатальной диагностики служит показанием к прерыванию беременности.

Классификация типов СМА

Выделяют четыре формы проксимальной

спинальной амиотрофии на основе возраста начала, тяжести течения и продолжительности жизни[5].

Болезнь Верднига-Хоффмана. Лечение

Специфических методов лечения болезни Верднига-Хоффмана не существует. Все методы лечения направлены только на конкретные симптомы и проявления.

Гастростома может потребоваться детям, испытывающим проблемы при кормлении. Варианты контроля дыхательных проблем варьируются от использования неинвазивных процедур до долгосрочных инвазивных процедур, таких как трахеотомия. Любые решения по лечению должны приниматься только после консультаций всей медицинской бригады с родителями ребенка. Физическая и профессиональная терапии полезны для минимизации контрактур и для разработки компенсаторных стратегий. В некоторых случаях могут потребоваться ортопедические устройства (например, фигурные скобки) и хирургическая коррекция сколиоза.

Лечение

Радикального лечения не существует.

Так как спинальная мышечная атрофия — нарушение, которое проявляется в синапсах моторных нейронов, состояние может быть улучшено за счёт увеличения уровня SMN — белка. Цель современных исследований — поиск препаратов, увеличивающих уровни SMN. Основные результаты получены[источник не указан 2054 дня

] пока в исследовательских группах США, Германии, Италии.

Предложено несколько препаратов (вальпроевая кислота, бутират натрия и др.), проводятся их клинические исследования в группах добровольцев. Сведений о результативном применении стволовых клеток пока нет.

Больные СМА нуждаются в специальном диетическом питании, поддерживающей терапии и многих других попечительских действиях, иначе отмечается усиление отрицательной динамики.

В декабре 2020 в США был одобрен первый специализированный препарат для лечения СМА любого типа — «Спинраза» (Spinraza, нусинерсен). Нусинерсен (nusinersen), разработанный «Байоджен» (Biogen) и «Айонис фармасьютикал» (Ionis Pharmaceuticals), представляет собой антисмысловой олигонуклеотид для альтернативного сплайсинга пре-мРНК гена SMN2, который почти идентичен SMN1, и потому синтез полноразмерного белка SMN усиливается. «Спинраза» вводится интратекально[7][8].

В мае 2020 года FDA одобрило «Золдженсма» (Zolgensma, онасемноген абепарвовек) — генную терапию спинальной мышечной атрофии с биаллельной мутацией гена выживаемости моторных нейронов 1 (SMN1) у детей в возрасте младше двух лет. Препарат подходит как симптоматическим пациентам, так и предсимптоматическим, выявляемым генетическим тестированием. Регуляторное разрешение выдано «Авексис» (AveXis), которую «Новартис» (Novartis) купила за 8,7 млрд долларов. Онасемноген абепарвовек (onasemnogene abeparvovec, AVXS-101) представляет собой генотерапевтическое лечение, после единственной дозы обеспечивающее замену отсутствующего или дефектного гена SMN1 на его функциональную копию. Итогом становится нормальная выработка белка SMN — и соответствующее исцеление спинальной мышечной атрофии. Во всяком случае однократное введение «Золдженсма» демонстрирует, что пациенты начинают не только избавляться от зависимости в ИВЛ, но и демонстрировать существенное улучшение моторных навыков (способность сидеть, вставать, ходить), в ряде случаев полностью отвечающих нормальному возрастному развитию[9].

«Рош» (Roche) продолжает разработку рисдиплама (risdiplam), который, работая по аналогии с нусинерсеном, характеризуется существенным преимуществом, поскольку сделан в пероральной рецептуре[10].

Другие формы спинальных мышечных атрофий

Кроме спинальных амиотрофий, обусловленных мутацией в генах SMN1 или SMN2 на длинном плече 5-й хромосомы (5q13.2), вызывающих поражение проксимальных мышц, существует множество схожих заболеваний, большинство из которых — с преимущественным поражением дистальных (то есть ближе к свободному концу конечности) мышц.